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基因突變導致他汀類藥療效不同

更新時間:2023-06-01      瀏覽次數(shù):1351

Sage Bionetworks 機構(gòu)的科研人員利用數(shù)據(jù)性狀分析新方法,發(fā)現(xiàn)了一突變基因會導致患者服用他汀類藥后出現(xiàn)肌肉疼痛和虛弱的癥狀,該基因的表達產(chǎn)物甘氨酸轉(zhuǎn)脒基轉(zhuǎn)移酶(glycine amidinotransferase,GATM)用于調(diào)控肌酸的合成速度。研究成果公布在《Nature》期刊上。


他汀類藥(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)能通過競爭性抑制膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶,使細胞內(nèi)膽固醇合成減少,從而降低血清中膽固醇含量,目前市場上有六種銷售的他汀類藥物,分別是辛伐他?。╯imvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他?。╢luvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和羅蘇伐他?。╮osuvastatin)。今年六月,中國臺灣中國醫(yī)科大學陳培君等發(fā)現(xiàn)部分他汀類藥物可降低肝細胞癌發(fā)病風險。


找出對他汀類藥不良反應的致病基因

為了找到相關的遺傳變異,研究人員收集了參與simvastatin(商品名Zocor)試用的志愿者患者的淋巴母細胞樣細胞。這些細胞不是他汀類藥物通常作用的肝臟細胞,但研究人員指出,轉(zhuǎn)化淋巴細胞(易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細胞)能很好地反映肝細胞對他汀類藥物的應答。

范德比爾特大學藥理學遺傳學家Dan Roden對此表示,“這項研究利用淋巴母細胞系進行藥物作用的研究,這個概念很有意思",“這是一個尋找新的信號的有趣途徑。"

未參與該項研究的杜克大學藥理學遺傳學家Deepak Voora稱,“這些作者利用一種非常*的方法,解析了為什么一些患者會對(他汀類藥物)產(chǎn)生不同的反應",“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。"




研究人員首先用他汀類藥物處理細胞,然后分析表達數(shù)量性狀位點(eQTLs),尋找藥物導致的基因表達,而且也在所有細胞系藥物應答中尋找發(fā)生改變的基因表達。


zui終他們聚焦于GATM基因,這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶?!凹∷崾枪趋兰≈饕哪芰縼碓?,"Voora說,“因此導致肌肉中肌酸水平變化的物質(zhì),也會導致患者肌肉副作用。"

他汀類藥物應答相關的遺傳突變


Sage Bionetworks系統(tǒng)生物學主任 Lara Mangravite作為論文作者稱,“我們發(fā)現(xiàn)這種基因型既能影響GATM的表達應答,而且也會肌肉疾病的易感性。"


此前,研究人員曾通過傳統(tǒng)的全基因組關聯(lián)研究(GWAS)技術(shù)分析了他汀類藥物應答相關的遺傳突變,其中發(fā)現(xiàn)了一組重要的突變:SLCO1B1基因,這種基因用于調(diào)控肝臟內(nèi)他汀類藥物的吸收。


研究人員為了進一步了解GATM的功能,他們在肝細胞中進行了敲除實驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這改變了肝細胞對膽固醇耗盡的應答。“膽固醇代謝和肌肉代謝之間存在相互作用"Mangravite說,“我們還不知道這種機制是什么。"


此外,Mangravite還指出病GATM對肌肉疾病的影響也還沒有被*解釋清楚?!叭绻渌苏业较嗤幕?,那么這些研究結(jié)果才能得到真正的驗證,"Voora說。


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